Cohorte RIS (CoRIS)

Introducción 

En un artículo publicado en la revista oficial de la SEIMC se describe el desarrollo de la cohorte de la Red Española de Investigación en sida (CoRIS), sus aspectos metodológicos y organizativos, las características demográficas y clínicas de los sujetos incluidos y cuantifica las pérdidas al seguimiento y sus factores asociados. RIS es una estructura coordinada y organizada para la investigación en VIH/sida cuyo objetivo es garantizar una investigación multidisciplinar en materia de VIH/sida de gran calidad así como incentivar la mejora continua en los resultados del Sistema Nacional de Salud a través de la cooperación entre los distintos grupos de calidad ya existentes y los emergentes, dentro de las instituciones de las diferentes comunidades autónomas del país. En el marco de RIS, se creó una cohorte prospectiva multicéntrica de pacientes VIH-positivos sin tratamiento antirretroviral previo, asociada a un repositorio de muestras biológicas (Biobanco). CoRIS permitirá describir el panorama de la infección por el VIH en los próximos años en España y servir de plataforma para contestar nuevas preguntas de investigación de grupos de investigación epidemiológica, clínica y básica 

Métodos 

Cohorte multicéntrica de sujetos naïve VIH-positivos reclutados en 28 centros españoles desde 2004. Se realizaron controles de calidad internos para evaluar inconsistencias o falta de información, y las bases de datos se auditaron externamente. Se utilizaron modelos de regresión logística multivariada. 

Resultados 

Hasta octubre de 2009, se incluyeron 5.514 personas, 11.708 personas-año, con una mediana de seguimiento de 1,81 años.

 La mayoría son hombres (78,8%), infectados por transmisión sexual (46,1% hombres que tienen sexo con hombres y el 35,2% heterosexuales) y españoles (69,7%). Durante el seguimiento el 64,5% habían iniciado terapia antirretroviral (ART) y se han producido 201 muertes. El 80,7% eran nuevos diagnósticos de VIH. El 52% tenían al menos una muestra basal en el BioBanco siendo naïve a ART. Las pérdidas al seguimiento (18,9%) fueron más frecuentes en jóvenes, usuarios de drogas inyectadas, no españoles, personas sin estudios o primarios, y en los reclutados con un nivel de cd4 superior a 350 cel/mm3. 

Conclusiones 

La implementación de CoRIS ha sido exitosa, con una amplia representación a nivel estatal, está reclutando activamente nuevos pacientes con muestras de sangre y tiene una excelente calidad en los datos. Las pérdidas al seguimiento son de magnitud similar a otras cohortes, así como los factores asociados con ellas. CoRIS es un ambicioso proyecto que ha sentado las bases para describir los cambios más importantes en la evolución clínica de la epidemia del VIH en España para la próxima década, contribuyendo con datos de calidad a las colaboraciones internacionales de cohortes y, junto con el Biobanco, proporcionando las herramientas para llevar a cabo investigación básica vinculada a la cohorte de datos. Los autores de este articulo confian que en el contexto de la crisis económica actual, se tratará de mantener el apoyo a los estudios longitudinales que han demostrado su valor.

Ibalizumab (TMB 202): Un anticuerpo monoclonal frente al VIH

El ibalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG4 que se une a un epítopo en el dominio 2 del CD4 inhibiendo la entrada del VIH en la célula. Es el primer anticuerpo monoclonal que se ha utilizado para el tratamiento del VIH (pacientes experimentados y sin muchas opciones de TARV disponibles) y en un futuro se podrá utilizar también la la prevención. Los estudios preclínicos fase I y II, han demostrado que se puede administrar de forma subcutánea o intravenosa (esta última más avanzados). Tiene una gran actividad antiviral y no interacciona con la señalización de los linfocitos CD4+.

El ibalizumab tiene una gran actividad antiviral y no interacciona con la señalización de los linfocitos CD4+ ya que no inhibe la unión al CD4 sino que inhibe la entrada del VIH en la célula, tal y como se muestra en las siguientes imagenes 3D.

Los estudios mas importantes que han evaluado el nuevo farmaco hasta la fecha son los siguientes:

• Estudio fase 1a presentado en el CROI de Boston y que incluia a 30 pacientes experimentados a los que se les administraba ibalizumab en monoterapia. Se observó que a dosis de 10mg/kg y 25mg/kg producia unos descensos imporntantes en la carga viral del VIH (mayor de un logaritmo). Ademas el farmaco era bien tolerado y sin efectos adversos.

• En otro estudio fase 1b se utilizaron multiples dosis de ibalizumab en monoterapia o junto a un TARV en fracaso. Como en el estudio previo el farmaco produjo un descenso importante y duradero (5-7 semanas) de la carga viral, siendo bien tolerado y con minimos efectos adversos. No producia tampoco deplecion de CD4+, ni era inmunogenico).

• En el estudio fase 2a se incluyeron 82 pacientes experimentados pacientes (CVP>10000 copias, CD4+>50, selección de un TARV optimo) a recibir tres brazos de tratameinto ( ibalizumab 15mg, ibalizumab 10mg o placebo). Los resultados a la semana 24 y 48 en cuanto a descenso de la CVP se muestran en la diapositiva y sus efectos en los CD4+ se muestran en la siguiente grafica.

En el ICAAC del 2011 se presentaron los resultados de un ensayo fase 2b que incluía a 113 pacientes experimentados en TARV, en fracaso terapéutico y que disponían de por lo menos un fármaco activo para añadir al régimen optimizado. Los pacientes se aleatorizaron a recibir 800mg de ibalizumab cada dos semanas o a recibir 2000mg cada 4 semanas, ambos con un régimen optimizado. El objetivo primario del estudio fue alcanzar una CVP indetectable a la semana 24 de haber comenzado el tratamiento.

Los pacientes incluidos en este estudio presentaban una media de CD4+ de 109 y disponían de pocas opciones en cuanto a fármacos activos (debido a las resistencias basales), quedándose con regimenes poco potentes.

El porcentaje de pacientes con cargas virales indetectables ( < 50 copias) a la semana 24 fue de 44% en el brazo que recibió 800mg de ibalizumab dos veces por semana y del 28% en el brazo que recibió la dosis de 2000mg cada 4 semanas (P=0.16). Por motivos de simplificación no mostramos los resultados de los pacientes con CVP <400 copias.

Como objetivo secundario se fijó el descenso de la carga viral plasmática desde el inicio del tratamiento hasta la semana 24 de comenzarlo. Así, en el brazo que recibía ibalizumab dos veces por semana, la caída de la CVP fue de -1.8 log10, en comparación con un descenso de -1.5 lo g10 en el grupo que recibió la dosis mas alta. El 63% y el 57% de los pacientes presentaron un descenso de mas de un logaritmo en la CVP en el brazo de 800mg y 2000mg respepectivamente.

El cambio de los linfocitos CD4+ fue de 37 celulas para el grupo de 800mg dos veces por semana y de 40 celulas en el grupo de 2000mg una vez al mes.

No se declaraon efectos adversos severon achacados a la medicacion recibida. Los efectos adversos que representaron mas de un 5% fueron: rash (12.4%), diarrea(8.0%), cefalea (7.1%), infecciones de viras respiratorias altas(7.1%), nauseas (7.1%), fatiga (6.2%), tos (5.3%), nasofaringitis (5.3%) y candidiasis oral (5.3%).

El nuevo fármaco esta obteniendo unos resultados muy esperanzadores, sobretodo en aquellos pacientes experimentados que necesiten otras opciones. Se estan llevando a cabo mas estudios que evaluan la seguridad y la eficacia de este farmaco, tanto de forma subcutanea como en perfusion.

Autor: Pablo Ryan Murua. Hospital Infanta Leonor. Madrid.

Se aprueba en Europa la formulación QD de nevirapina (Viramune XR).

Se ha demostrado que las formulaciones QD aumentan la adherencia al TARV. Boehringer Ingelheim ha anunciado que la aprobación de Viramune XR 400mg QD en Europa se basa en los estudios que confirman los beneficios de la nevirapina cuando se utiliza la dosificación XR (QD) . En abril de este año el Viramune® XR se aprobó en EEUU por la FDA, dado que en los ensayos, NVP XR fue no inferior a NVP IR en cuanto a eficacia, seguridad y tolerabilidad.

El estudio VERxVE evalúo la eficacia antiviral de NVP XR 400mg QD frente a NVP 200mg BID. Se aleatorizaron un total de 1000 pacientes a recibir ambos fármacos después de dos semanas de inducción con NVP 200mg QD. Los pacientes de ambos brazos recibieron FTC/TDF (Truvada) dado que se ha demostrado que funciona bien con NVP, incluso en cargas virales altas (estudio ARTEN).

A las 48 semanas, el 81% (404/505) de los pacientes con la formulación XR frente al 76% (379/506) de los pacientes con el tratamiento convencional alcanzaron la indetectabilidad de la CVP (TLOVR). Esto demostró la NO inferioridad de la formulación XR frente a la IR de la nevirapina. En paciente con CVP altas basales (HIV-RNA>100,000 ) la respuesta fue del 73% para el brazo XR frente al 71% del brazo de NVP convencional. Además de la eficacia el estudio VERxVE tambien demostró que ambas formulaciones eran comparables en cuanto a seguridad y tolerabilidad. Después del periodo de inducción común para ambos brazos las tasas de eventos hepáticos fueron comparables entre ambos grupos (6% frente al 9%).

En el ultimo ICAAC se mostraron los resultados del sub-estudio farmacocinético (PK) del VERxVE. En el se vió que las concentraciones de la formulacion XR eran menos fluctuantes y algo menores que en aquellos pacientes que tomaban tratamiento convencional. 

También se presentaron el ICAAC los datos sobre resistencias en ambos brazos. Las mutaciones mas frecuentes en ambos grupos fueron la M184I/V ( en torno al 44%). La mutación K65R se detecto en el 19% de los pacientes con XR y en el 13% de los pacientes con NVP BID. Los autores concluyeron que el patrón de resistencias fue muy similar en ambas formulaciones.


El estudio TRANxITION examinó la eficacia y seguridad del cambio de NVP IR a NVP XR en pacientes indetectables. El estudio fué de no inferioridad y doble ciego ( igual que el estudio VERxVE) y con aleatorización 2:1. El objetivo primario fue la durabilidad de la eficacia (mantenimiento de una CVP del VIH por debajo de 50 copias) a la semana 24 del cambio. En el estudio participaron 450 pacientes de Europa y EEUU. Casi 300 pacientes cambiaron de NVP BID a NVP QD. La indetectabilidad se mantuvo en un 93% de los pacientes con NVP XR y en un 92% de los pacientes con NVP BID. Se demostró así, la no inferioridad de XR furente a IR, una vez realizado el cambio y a las 24 semanas de éste. La tasas de efectos adversos severos fue comparable y muy baja (3% frente al 4%). El estudio demuestra la eficacia y seguridad de realizar el cambio de NVP BID a NVP XR QD, únicamente en los pacientes que estén indetectables.

Por lo tanto, ya tenemos todo lo que necesitamos para poder iniciar tratamiento con Viramune XR en pacientes naives y sustituir en todos aquellos pacientes que esten indetectables la nevirapina convencional por la nueva formulacion. Lo único que nos falta es el fármaco ya en las farmacias.

Comparativa de Abacavir/lamivudina y Tenofovir/emtricitabina en pacientes VIH Naive que iniciar terapia antirretroviral .

Introducción: La selección de una u otra terapia antirretroviral de inicio se basa en un equilibrio de factores como eficacia , seguridad y tolerabilidad. Actualmente  Abacavir/Lamivudina (ABC/3TC) y Tenofovir/Emtricitabina (TDF/FTC) constituyen las pautas recomendadas de nucleósidos para el inicio de tratamiento.

En ensayos clínicos recientes se han puesto de manifiesto algunos aspectos relacionados con el riesgo relativo y los beneficios de dichas pautas.  Así el ACTG 5202  objetivó en pacientes con carga viral HIV-1  > 100.000 copias/ml e inicio con ABC/3TC un menor tiempo hasta fracaso virológico  y eventos adversos en comparación con pauta de TDF/FTC. También se han descrito diferencias en relación con la  seguridad y tolerabilidad  de estos regímenes. La reacción de hipersensibilidad al abacavir, potencialmente mortal, que obliga a su discontinuación, requiere de la realización de una test de HLA-B*5701  con un valor predictivo negativo del 100%. Así mismo el  estudio D:A:D y  el ensayo SMART  han descrito un aumento del riesgo cardiovascular asociado con el uso reciente de abacavir. Todo esto ha llevado a posicionar a la pauta ABC/3TC como una alternativa  aún cuando permanecen poco claras estas diferencias de  eficacia, seguridad y tolerabilidad^2-5.  

El objeto de este estudio es realizar un análisis retrospectivo  de una cohorte de 1764 pacientes  VIH canadienses (no ADVP) con objeto de comparar en ambas pautas, el tiempo hasta fracaso del régimen, fracaso virológico y tiempo hasta  cambio o cese  de las mismas. Así mismo se analizó el tiempo hasta supresión virológica.

Resultados: En total  se incluyeron 1764 pacientes (588 ABC/3TC y 1176 TDF/FTC). El tiempo de seguimiento fue de 34 (23-50) y 20 (13-30) meses respectivamente.

• Tiempo hasta el fracaso del régimen: En análisis univariante  el uso de ABC/3TC se asoció a un incremento del riesgo de fracaso (HR=1.19, 95% IC=1.01-1.39), sin embargo en  el multivariante no se objetivó diferencia entre ambas terapias (aHR=0.96, 95% IC=00.8-1.17) tras ajustar  a carga viral basal, sexo, provincia, tercer agente antirretroviral, año de inicio de TARGA, disponibilidad HLA-B*5701 y nivel de detección carga viral. Sólo el sexo femenino, residencia en Ontario o Quebec y el uso de IP potenciado se asociaron con un incremento significativo del riesgo.  Así mismo no se objetivaron diferencias significativas entre el tipo de análogo y la carga viral basal .
• Tiempo hasta fracaso virológico:  No se objetivaron diferencias significativas  entre ambos regímenes tanto en estudio univariante (HR 1.11, 95% IC= 0.81-1.51) como multivariante (aHR 0.84, 95% IC= 0.58-1.2). El uso de IP potenciado suponía incremento del riesgo en ambos estudios.
• Tiempo hasta el cambio o cese de análogos:  Hubo diferencias entre ambas pautas en el estudio univariante (HR1.25 95% IC 1.04 a 1.5) pero no en el multivariante (aHR=1.02, 95% IC=0.81-1.28). Las variables estudiadas que se relacionaron con incremento del riesgo incluían sexo femenino, residencia en Ontario o Quebec y uso de lopinavir/ritonavir. En el estudio estratificado no se objetivaron diferencias entre ambas pautas analizando CV > 100.000 copias/ml y < 100.000 copias/ml. No se especificaron las causas del cese o cambio.
• Tiempo hasta supresión virológica: la probabilidad de alcanzar CV <50 copias/ml fue de 0.55 para ABC/3TC y 0.60 para TDF/FTC en intención de tratar. En los pacientes que alcanzaron supresión virológica  el tiempo hasta la misma fue de 4 (3-6) meses para ABC/3TC   y 4(2-5) meses para TDF/FTC.

Comentarios: En esta cohorte de pacientes VIH que iniciaron tratamiento con ABC/3TC o TDF/FTC, no  se objetivaron diferencias significativas en el tiempo hasta: fracaso del régimen, fracaso virológico, cambio o cese de nucleósidos o supresión virológica entre ambas pautas. Así mismo no existieron diferencias significativas entre ambos regímenes y la carga viral basal, estratificada en < y > 100.000 copias/ml, datos que contrastan con los obtenidos en el ACTG 5202  que describen riesgo aumentado con ABC/3TC con CV> 100.000 copias/ml pero que se correlacionan con los del HEAT, en que formulaciones fijas de ABC/3TC y TDF/FTC  no presentan diferencias, independientemente del carga viral basal. Estos resultados justificarían el uso indistinto de ambos regímenes terapéuticos como terapia de inicio.

Autor: Jesus Troya Garcia. Servicio de Medicina Interna. Hospital Infanta Leonor, Madrid.

© Revista S.I.D.A, http://revistasida.blogspot.com Septiembre 2011.

Artículo original: Tan, D. H., K. Chan, et al. (2011). "Comparison of Abacavir/Lamivudine and Tenofovir/Emtricitabine Among Treatment-Naive HIV-Infected Patients Initiating Therapy." J Acquir Immune Defic Syndr 58(1): 38-46 [Resumen] [Artículos relacionados] [Artículos del autor]

Palabras clave: VIH, tenofovir, kivexa

Bibliografia

1. Tan DH, Chan K, Raboud J, et al. Comparison of Abacavir/Lamivudine and Tenofovir/Emtricitabine Among Treatment-Naive HIV-Infected Patients Initiating Therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2011;58:38-46.

2. Sabin CA, Worm SW, Weber R, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008;371:1417-26.

3. Lang S, Mary-Krause M, Cotte L, et al. Impact of individual antiretroviral drugs on the risk of myocardial infarction in human immunodeficiency virus-infected patients: a case-control study nested within the French Hospital Database on HIV ANRS cohort CO4. Arch Intern Med 2010;170:1228-38.

4. Sprenger HG, Langebeek N, Mulder PG, et al. Abacavir/lamivudine/zidovudine maintenance after standard induction in antiretroviral therapy-naive patients: FREE randomized trial interim results. AIDS Patient Care STDS 2010;24:361-6.

5. Martin A, Bloch M, Amin J, et al. Simplification of antiretroviral therapy with tenofovir-emtricitabine or abacavir-Lamivudine: a randomized, 96-week trial. Clin Infect Dis 2009;49:1591-601.

Comparativa de Abacavir/lamivudina y Tenofovir/emtricitabina en pacientes VIH Naive que iniciar terapia antirretroviral .

Introducción: La selección de una u otra terapia antirretroviral de inicio se basa en un equilibrio de factores como eficacia , seguridad y tolerabilidad. Actualmente  Abacavir/Lamivudina (ABC/3TC) y Tenofovir/Emtricitabina (TDF/FTC) constituyen las pautas recomendadas de nucleósidos para el inicio de tratamiento.

En ensayos clínicos recientes se han puesto de manifiesto algunos aspectos relacionados con el riesgo relativo y los beneficios de dichas pautas.  Así el ACTG 5202  objetivó en pacientes con carga viral HIV-1  > 100.000 copias/ml e inicio con ABC/3TC un menor tiempo hasta fracaso virológico  y eventos adversos en comparación con pauta de TDF/FTC. También se han descrito diferencias en relación con la  seguridad y tolerabilidad  de estos regímenes. La reacción de hipersensibilidad al abacavir, potencialmente mortal, que obliga a su discontinuación, requiere de la realización de una test de HLA-B*5701  con un valor predictivo negativo del 100%. Así mismo el  estudio D:A:D y  el ensayo SMART  han descrito un aumento del riesgo cardiovascular asociado con el uso reciente de abacavir. Todo esto ha llevado a posicionar a la pauta ABC/3TC como una alternativa  aún cuando permanecen poco claras estas diferencias de  eficacia, seguridad y tolerabilidad^2-5.  

El objeto de este estudio es realizar un análisis retrospectivo  de una cohorte de 1764 pacientes  VIH canadienses (no ADVP) con objeto de comparar en ambas pautas, el tiempo hasta fracaso del régimen, fracaso virológico y tiempo hasta  cambio o cese  de las mismas. Así mismo se analizó el tiempo hasta supresión virológica.

Resultados: En total  se incluyeron 1764 pacientes (588 ABC/3TC y 1176 TDF/FTC). El tiempo de seguimiento fue de 34 (23-50) y 20 (13-30) meses respectivamente.

• Tiempo hasta el fracaso del régimen: En análisis univariante  el uso de ABC/3TC se asoció a un incremento del riesgo de fracaso (HR=1.19, 95% IC=1.01-1.39), sin embargo en  el multivariante no se objetivó diferencia entre ambas terapias (aHR=0.96, 95% IC=00.8-1.17) tras ajustar  a carga viral basal, sexo, provincia, tercer agente antirretroviral, año de inicio de TARGA, disponibilidad HLA-B*5701 y nivel de detección carga viral. Sólo el sexo femenino, residencia en Ontario o Quebec y el uso de IP potenciado se asociaron con un incremento significativo del riesgo.  Así mismo no se objetivaron diferencias significativas entre el tipo de análogo y la carga viral basal .
• Tiempo hasta fracaso virológico:  No se objetivaron diferencias significativas  entre ambos regímenes tanto en estudio univariante (HR 1.11, 95% IC= 0.81-1.51) como multivariante (aHR 0.84, 95% IC= 0.58-1.2). El uso de IP potenciado suponía incremento del riesgo en ambos estudios.
• Tiempo hasta el cambio o cese de análogos:  Hubo diferencias entre ambas pautas en el estudio univariante (HR1.25 95% IC 1.04 a 1.5) pero no en el multivariante (aHR=1.02, 95% IC=0.81-1.28). Las variables estudiadas que se relacionaron con incremento del riesgo incluían sexo femenino, residencia en Ontario o Quebec y uso de lopinavir/ritonavir. En el estudio estratificado no se objetivaron diferencias entre ambas pautas analizando CV > 100.000 copias/ml y < 100.000 copias/ml. No se especificaron las causas del cese o cambio.
• Tiempo hasta supresión virológica: la probabilidad de alcanzar CV <50 copias/ml fue de 0.55 para ABC/3TC y 0.60 para TDF/FTC en intención de tratar. En los pacientes que alcanzaron supresión virológica  el tiempo hasta la misma fue de 4 (3-6) meses para ABC/3TC   y 4(2-5) meses para TDF/FTC.

Comentarios: En esta cohorte de pacientes VIH que iniciaron tratamiento con ABC/3TC o TDF/FTC, no  se objetivaron diferencias significativas en el tiempo hasta: fracaso del régimen, fracaso virológico, cambio o cese de nucleósidos o supresión virológica entre ambas pautas. Así mismo no existieron diferencias significativas entre ambos regímenes y la carga viral basal, estratificada en < y > 100.000 copias/ml, datos que contrastan con los obtenidos en el ACTG 5202  que describen riesgo aumentado con ABC/3TC con CV> 100.000 copias/ml pero que se correlacionan con los del HEAT, en que formulaciones fijas de ABC/3TC y TDF/FTC  no presentan diferencias, independientemente del carga viral basal. Estos resultados justificarían el uso indistinto de ambos regímenes terapéuticos como terapia de inicio.

Autor: Jesus Troya Garcia. Servicio de Medicina Interna. Hospital Infanta Leonor, Madrid.

© Revista S.I.D.A, http://revistasida.blogspot.com Septiembre 2011.

Artículo original: Tan, D. H., K. Chan, et al. (2011). "Comparison of Abacavir/Lamivudine and Tenofovir/Emtricitabine Among Treatment-Naive HIV-Infected Patients Initiating Therapy." J Acquir Immune Defic Syndr 58(1): 38-46 [Resumen] [Artículos relacionados] [Artículos del autor]

Palabras clave: VIH, tenofovir, kivexa

Bibliografia

1. Tan DH, Chan K, Raboud J, et al. Comparison of Abacavir/Lamivudine and Tenofovir/Emtricitabine Among Treatment-Naive HIV-Infected Patients Initiating Therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2011;58:38-46.

2. Sabin CA, Worm SW, Weber R, et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet 2008;371:1417-26.

3. Lang S, Mary-Krause M, Cotte L, et al. Impact of individual antiretroviral drugs on the risk of myocardial infarction in human immunodeficiency virus-infected patients: a case-control study nested within the French Hospital Database on HIV ANRS cohort CO4. Arch Intern Med 2010;170:1228-38.

4. Sprenger HG, Langebeek N, Mulder PG, et al. Abacavir/lamivudine/zidovudine maintenance after standard induction in antiretroviral therapy-naive patients: FREE randomized trial interim results. AIDS Patient Care STDS 2010;24:361-6.

5. Martin A, Bloch M, Amin J, et al. Simplification of antiretroviral therapy with tenofovir-emtricitabine or abacavir-Lamivudine: a randomized, 96-week trial. Clin Infect Dis 2009;49:1591-601.

BMS-790052 junto con interferón pegilado y ribavirina en pacientes con hepatitis C y genotipo 1: respuestas virológicas sostenidas del 83%.

En el ICAAC de Chicago BMS ha presentado los resultados de un estudio de eficacia de su nuevo inhibidor del complejo de replicación NS5A (BMS-790052)  junto con tratamiento estándar (Interferón pegilado y ribavirina).

El estudio francés de fase II, controlado con placebo y doble ciego. Se aleatorizaron 48 pacientes con infección por VHC que nunca habian recibido tratamiento previamente en cuatro grupos:

1.    Placebo

2.    3mg de BMS-790052

3.    10mg de BMS-790052

4.    60mg de BMS-790052

Los 4 grupos recibieron el tratamiento durante 48 semanas y en formulacion QD junto con tratamiento estandar.

Todos los pacientes incluidos en el ensayo eran mayores de edad y tenian unas cargas virales basales altas (>100000 copias). Un criterio de exclusión fue l presencia de cirrosis hepatica.

Con respecto a las características basales, la edad media se situaba en torno a los 50 años, 2/3 eran varones y el 80% de raza caucásica. A los participantes en el estudio se les determinó el alelo de la IL28B, de los que 1/3 presentaban un genotipo favorable CC.

Las respuestas virológicas rápidas (RVR) y a la semana 12 (objetivo primario) fueron las siguientes:

	Placebo	3mg	10mg	60mg
RVR	8%	42%	83%	75%
RVP	8%	42%	92%	83%

La mayoría de los pacientes incluidos en los brazos de dosis altas de BMS-790052 alcanzaron una RVS.

	Placebo	3mg	10mg	60mg
RVS	25%	42%	83%	83%

Los pacientes que recibieron las dosis de 10mg y 60mg presentaron unas repuestas muy parecidas independientemente del genotipo IL28B.

Once pacientes con BMS-790052 presentaron fallo virologico (3 de los cuales tenian polimorfismos basales que conferían resistencia al farmaco)

La tasa de respuesta tan baja (comparada con otros estudios) se explica por el tamaño de estudio.

La discontinuación del tratamiento secundaria a efectos adversos fue comparable en las cuatro ramas, aunque los pacientes con dosis altas de BMS-790052 presentaban un mayor riesgo de interrupción del tratamiento en comparación con otros brazos que utilizaron el nuevo inhibidor. Cuatro pacientes (33%) suspendieron el tratamiento debido a efectos adversos en el grupo de 60mg, mientras que en los grupos de 3mg y 10mg lo hicieron uno y 2 pacientes respectivamente (8%). Los efectos adversos severos en las ramas de BMS-790052 fueron comparables con el grupo placebo. La adicion de BMS-790052 al interferon y la ribavirina, no supuso a aparicion de efectos adversos cutaneos, hepaticos o hematologicos. No hubo diferencias entre los 4 grupos en cuanto a utilización de eritropoyetina (EPO) o filgastrim.

Según los autores, dadas las tasas de respuesta tan altas con las dosis de 10mg y 60mg, se llevará a cabo un estudio fase III para valorar dicho tratamiento a 24 semanas.

Referencias:

1.    Gao M, Nettles RE, Belema M, et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect. Nature. 2010;465:96-100.


2.    Fridell RA, Qiu D, Valera L, Wang C, Rose RE, Gao M. Distinct functions of NS5A in hepatitis C virus RNA replication uncovered by studies with the NS5A inhibitor BMS-790052. J Virol. 2011;85:7312-7320.


3.    Pol S, Ghalib RH, Rustgi VK, et al. High rates of SVR24 for BMS-790052, a NS5A replication complex inhibitor, in combination with Peg-IFNalpha-2A and ribavirin: phase 2A trial in treatment-naive HCV-genotype 1 subjects. 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). September 17-20, 2011. Chicago. Abstract H1-376.


Autor: Pablo Ryan. Servicio Medicina Interna. Hospital Infanta Leonor.