En el IAS de Roma del 2011 se presentaron los resultados del estudio HPTN 052. Se dedicaron varias charlas, dada la importancia del estudio y sus implicaciones en un futuro no muy lejano.
Las relaciones sexuales sin protección con una persona infectada por el VIH, son uno de los mecanismos más importantes de transmision de la infeccion a nivel mundial. Existen multiples factores de aumentan el riesgo de transmision: la primoinfección, estadio clínico avanzado, existencia de otras infecciones de transmision sexual (especialmente las ulcerativas), la infectividad de la cepa vírica, el número de parejas sexuales y en general todas las practicas que conlleven a la aparición de lesiones en las mucosas.
Las estrategias de prevención primaria tienen como objetivo evitar la adquisición de la infección por el VIH. Pueden ser universales o selectivas. Estas últimas están dirigidas a personas con mayor riesgo o susceptibilidad de contraer la infección por el VIH por sus características sociodemográficas o conductuales. La prevención primaria de la transmisión sexual se basa en:
- Promocionar practicas de sexo más seguro (valorar riesgos, identificar dudas, proporcionar recursos para reduir los comportamientos de riesgo...)
- Uso del preservativo (masculino y femenino)
- Diagnóstico precoz de las ITS.
- Circuncision masculina: diferentes ensayos clínicos han demostrado que en ciertos paises africanos con prevalencias muy altas del VIH, reduce el riesgo de transmision heterosexual en hombres en torno a un 60%.
- Por ultimo la prevención en personas ya diagnosticados de infeccion por VIH. Consiste en el tratamiento de todas las personas infectadas, para que la CVP sea indetectable (a nivel individual y colectivo) y de esta forma se evite la transmisión del VIH a otras personas.
Sobre esta última estrategia hablaremos de forma extensa a continuación.
El estudio se basa en evidencias de que la concentracion del VIH tanto en sangre como en el tracto genital se correlaciona con la transmisión sexual del virus. El TARV que actua sobre el tracto genital, reduce en este organo la carga viral del VIH. Hasta la fecha varios estudios observacionales (entre ellos el estudio del Dr. Romero del centro Sandoval de Madrid) han demostrado que el TARV reduce la transmisión en las parejas serodiscordantes, aunque hay otros que no encuentran esta asociación. El estudio HPTN 052 es un ensayo aleatorizado que fué diseñado para demostrar que el TARV reducía la transmisión del VIH y ademas valorar la magnitud de este efecto y la durabilidad de este beneficio. Otro de los objetivos fue valorar si comenzar el TARV de forma temprana aportaba algún beneficio clínico al paciente.
Los criterios de inclusión del estudio fueron:
- Parejas estables, sanas y serodiscordantes
- Presentar CD4+ entre 350 y 500 células.
Definiciones:
- Transmisión vinculada, es aquella transmisión entre el paciente índice y su pareja estable
- Transmisión no vinculada, es aquella transmisión entre el paciente índice y otra persona diferente a su pareja estable.
El End point primario de transmisión fué valorar los eventos de transmisión del VIH vinculados
El End point primario clínico fue valorar los eventos clínicos estadio 4 de la clasificación de la OMS, episodios de tuberculosis pulmonar, infecciones bacterianas graves y muerte.
A continuación se muestra el diagrama de flujo de los pacientes seleccionados en el estudio.
En la inclusión de pacientes participaron varios países. La mayoria del hemisferio sur y con altas prevalencias de infección por VIH. Muchos de los pacientes se reclutaron en África, con la idea de poder estudiar esta región en una análisis independiente. Una única pareja se recluto en Boston (desconozco el motivo).
En la siguiente tabla se muestra en detalle el numero de parejas reclutadas según geografía.
A continuación se muestran las características basales de los pacientes incluidos. Dentro del recuadro rojo se muestran las características basales de los pacientes indice (infectados por el VIH) y fuera del recuadro se muestran las características de las parejas seronegativas. No hubo grandes diferencias entre los dos grupos. Tampoco había diferencias entre los dos brazos del estudio (tratamiento inmediato y tratamiento diferido).
Se seleccionaron 1.763 parejas serodiscordantes, en las que el miembro positivo tenía una cifra de linfocitos CD4 entre 350 y 500. A continuación, los pacientes fueron aleatorizados a recibir TAR inmediato o a diferirlo al momento en el que los linfocitos cayeran por debajo de 250. Previamente se había realizado un trabajo educativo a las parejas sobre la manera de evitar la transmisión del virus.
El 28 de Abril del 2011 la DSMB al analizar los datos del estudio, recomendó que el equipo anunciara los resultados cuanto antes y que todos los pacientes del brazo de TARV diferido pasasen a recibir TARV inmediato. El estudio no se ha parado y continua despues de haber ofrecido a todos los pacientes TARV.
Resultados: En el siguiente esquema se muestran las tasas de transmisión y las diferencias entre ambos brazos. Esto fue motivo por el cual el equipo HPTN 052 tuvo que anticipar sus resultados.
Tras una mediana de seguimiento de 1,7 años, hubo 35 casos de transmisión en el brazo de TARV diferido frente a sólo 4 en el brazo de TARV inmediato. Dentro de estos últimos, un caso ocurrió antes de los 50 días de TAR, probablemente antes de que el pacientes alcanzara una CVP<50 como se muestra en el siguiente esquema.
Se registraron 11 eventos de transmisión no vinculada (como se comenta mas adelante). El 64% de las transmisiones se dieron en pacientes infectados por el VIH con CD4+ por encima de 350 células. En Africa se detectaron el 82% de las transmisiones a pesar de representar únicamente el 50% de la población incluida en el estudio (posiblemente relacionado con la mayor actividad sexual de esta región y la menor utilización de mecanismos barrera). El 64% de las transmisiones fueron de mujer a hombre.
No hubo diferencias en cuanto a ITS, actividad sexual, embarazos o utilización de preservativo en ambos grupos.
En el siguiente histograma se muestra la proporción de pacientes con CVP <400 copias según sean del grupo de tratamiento inmediato o diferido. A los pacientes en TARV y con CVP>50 copias, se les insistía en adherencia y educación.
En el siguiente gráfico se muestran los resultados inmunovirólogicos previos a la transmisión de las 28 transmisiones vinculadas. Las diferencias son significativas.
Al realizar un estudio multivariante de los predictores de transmisión, la única variable que se asociaba de forma significativa con el riesgo de transmisión fue el tratamiento antirretroviral diferido.
En conclusión: El TARV inmediato (con supresion de la CVP) se asocia con una reducción del riesgo de transmisión del 96% frente al TARV diferido en parejas serodiscordantes.
Estudio de VINCULACIÓN.
El estudio HTPN 052 realizó estudios de vinculación para averiguar si las infecciones nuevas eran por la transmisión de la pareja estable o no. Para ello, se realizaron estudios filogenéticos de secuencias (pol) obtenidas por secuenciación poblacional como se muestra en el siguiente esquema.
De esta forma, se analizaban las secuencias del paciente infectado y se comparaban con las de su pareja índice.
En este caso la transmisión se producía en la pareja.
En este caso la transmisión se producía por una persona diferente a la pareja.
Tambien se llevaron a cabo analisis estadisticos que comparaban la similitud genetica de las secuencias
Hubo varios casos que no se pudo determinar la vinculacion. En estos pacientes se realizo un estudio filogenético de las secuencias env mediante un sistema de secuenciacion de ultima generacion.
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A continuación se muestran dos ejemplos de un estudio filogenético de un evento no vinculado y otro vinculado
Al final hubo 29 eventos vinculados: En 2 de estos casos la asociación se demostró mediante técnicas de secuenciación de ultima generación. Dos eventos no se pudieron clasificar con las técnicas y los datos disponibles. Se esta analizando otro evento que todavía no se ha categorizado. Casi un 20% (7) de las seroconversiones no estaban asociadas con la pareja estable (4 en el brazo de tratamiento inmediato y 3 en el de tratamiento diferido)
La vinculación NO se asociaba a: la region geografica, el sexo, los CD4+ basales o el tiempo transcurrido entre la inclusión del estudio y la transmisión. Si que hubo diferencias entre ambos brazos de tratamiento en e grupo de vinculados.
En una siguiente charla presentada por Beatriz Grinsztejn sobre los efectos de comenzar TARV de forma inmediata o diferida en los eventos clínicos.
En los últimos años se ha reabierto el debate de cuando es mejor iniciar el TARV. Los CD4+ han sido siempre el factor fundamental a la hora de tomar esta decisión, pero el poder disponer de tratamientos potentes, con pocos efectos adversos y una dosificación muy cómoda ha hecho que otros factores influyan en la decisión de comenzar el TARV. El estudio realizado en Haiti, CIPRA demostró que existía una progresión mas lenta y una mayor supervivencia en los pacientes que comenzaban el TARV entre 250 y 350 en comparación con los pacientes que comenzaban el tratamiento por debajo de los 250 células. Varios estudios observaciones en países desarrollados han encontrado un beneficio en algunos aspectos cuando se empieza de forma temprana el TARV. El estudio HPTN 052 ha podido comparar (ver cuantos eventos desarrollaban en el seguimiento) en un ensayo clínico a dos poblaciones: pacientes que comenzaban entre 350 y 550 y aquellos que comenzaban por debajo de 350.
Los eventos clínicos fueron los siguientes.
- Muerte.
- Evento clinico estadio 4 según la clasificación de la OMS.
- Tuberculosis pulmonar.
- Infecciones bacterianas severas.
A continuación veremos la incidencia de cada uno de los eventos y el tiempo hasta su aparición (End point primario) según el brazo del estudio: inmediato y diferido.
Las caracteristicas basales de los pacientes es muestran en la siguiente tabla. En total hubo 886 pacientes con tratamiento INMEDIATO y 877 pacientes con tratamiento DIFERIDO. No hubo diferencias significativas.
Dado que el estudio se interrumpió de forma prematura, la mediana de seguimiento de los pacientes desde su inclusión fue de 1.7 años. En total 105 pacientes desarrollaron eventos clínicos: 40 en el brazo de TARV inmediato (incidencia de 2.4/100 personas-año) y 65 en el brazo de tratamiento deferido (incidencia de 4/100 personas-año).
La siguiente tabla muestra como en el brazo del tratamiento diferido, los eventos aparecían antes en comparación con el brazo de tratamiento inmediato.
En la siguiente tabla se muestran los eventos registrados según el brazo. El evento mas frecuente fue la tuberculosis.
Se muestra en la siguiente tabla el tipo de TB. Notase que no existen grandes diferencias en la TB pulmonar y si existen diferencias significativas en la TB extrapulmonar que se asocia con un mayor grado de inmunodepresión.
Con respecto a los CD4...
Las infecciones bacterianas graves fueron más frecuentes en el grupo de TARV inmediato, sobretodo la neumonía.
Hubo en total 23 muertes durante el seguimiento: 10 en el brazo inmediato y 13 en el brazo diferido.
Las causas de las muertes fueron las siguientes
403 participantes presentaron alteraciones de laboratorio severas: 27% en el brazo inmediato y 18% en el brazo diferido.
Como conclusión: El tratamiento inmediato se asociaba a un 41% de reducción en la aparición de eventos clínicos asociados al VIH. El TARV se toleró muy bien en todos los estratos de CD4+.
Finalmente el Dr Cohen hizo un breve resumen de las conclusiones del estudio. Abriendo nuevas puertas al concepto de REALIZAR EL TEST Y TRATAR y el concepto de tratar a las parejas serodiscordantes. El estudio se ha publicado en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine.
Autor: Pablo Ryan Murúa. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Infanta Leonor
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