La lersivirina (LRV) es un fármaco que se fija a la transcriptasa en un sito diferente al del resto de los no nucleósidos (NN), evitando el efecto sándwich entre la 181 y la 101 que hacen que sea un fármaco con un perfil de resistencias único. El fármaco presenta sinergismo al pautarlo con análogos y con inhibidores de la proteasa. Su administración es QD.
El estudio tenía tres brazos, dos brazos utilizaban lersivirina a diferentes dosis (500 y 750mg una vez al día) y el tercer brazo utilizaba efavirenz, todos ellos con truvada (TDF/FTC).
Los criterios de inclusión eran los siguientes:
- Pacientes con infección por VIH naives.
- CVP por encima de 1000 copias.
- CD4+ basales por encima de 200 células.
- No tener mutaciones en la Transcriptasa.
El endpoint primario fue el % de pacientes que alcanzaban una CVP indetectable a la semana 48 en un análisis por intención de tratar (todos los pacientes eran incluidos en el análisis y las perdidas se consideraban fracasos).
Como endpoints secundarios se analizaron el cambio de CD4+ y el cambio de lípidos
En el siguiente esquema se muestra el un diagrama de flujo con los pacientes.
Características basales.
Raza: 2/3 blancos, Región: Una buen proporción de pacientes eran sudafricanos y eso explica que un tercio de los pacientes presentaban un subtipo C del VIH. Las cargas virales plasmáticas basales eran en general bajas, posiblemente debido al criterio de inclusión inmunológico (CD4+ en torno a 320 células de media).
Eficacia a las 48 semanas.
Eficacia a las 48 semanas.
Se muestra la eficacia estratificado por carga viral y por región. En los pacientes con CVP altas, existe una diferencia numérica (termino utilizado por el Dr. Pozniak) que se explica por las diferencias encontradas en las distintas regiones.
Así, en el siguiente histograma se muestran los resultados de eficacia para los tres brazos, según las dos categorías de región
Posiblemente la mala adherencia de los pacientes sudafricanos sea un factor importante que determine un peor resultado. Hay que tener en cuenta que es un estudio fase IIb y que el número de pacientes incluidos es pequeño, por lo que hay que tener cuidado a la hora de sacar conclusiones de estos resultados. Cada paciente representa el 1.5% del total del estudio.
Con respecto a los cambios en los CD4+ se muestra la siguiente gráfica.
En la siguiente tabla se detallan las diferentes mutaciones encontradas en los pacientes que hicieron fracaso virológico en los tres brazos. La mutación 227L y V108I al igual que en los estudios in-vitro aparece asociada a la lersivirina. Tres de los 4 pacientes que desarrollaron resistencia a lersivirina tenían resistencia cruzada a efavirenz, mientras que el único paciente con resistencia a EFV (103N) no presentaba resistencia a lersivirina.
En cuanto al estudio de efectos adversos, no hubo grandes diferencias entre las tres ramas de tratamiento. El EFV produjo en general mas rash, mareo y alteraciones del sueño y la lersivirina mas cefaleas y nauseas. Este ultimo efecto adverso se vió hasta en un 42% de los pacientes con dosis de LRV de 750mg, aunque la casi todos eran leves y de grado I.
Los efectos adversos de grado 3/4 producidos por el tratamiento se muestran en la siguiente tabla.
No hubo diferencias en las alteraciones de laboratorio.
Con respecto a los lípidos.
Conclusiones
- En el estudio se aleatorizaron casi 200 pacientes. A las 48 semanas, las tasas de pacientes con CV<50 fueron del 79% con Lersivirina (ambas dosis) y 86% con EFV.
- Se evidenció una tendencia a menor respuesta con lersivirina en pacientes con CV>100.000 copias (aunque en un subanálisis este efecto parecía producirse sólo en los pacientes incluidos en Sudáfrica).
- Los estudios de resistencias fueron consistentes con los datos obtenidos in-vitro.
- La lersivirina tiene un perfil de seguridad diferente al de efavirenz. Lersivirina produjo menos alteraciones del sistema nervioso central, pero más náuseas, las alteraciones de laboratorio fueron infrecuentes y tiene un efecto neutro sobre los lípidos.
¿Es un estudio de no inferioridad?
Anton, respondió negándolo tajantemente y que se trata de un estudio fase IIb, para hacer un estudio de no inferioridad se necesitarían mas pacientes y una vez establecida una dosis óptima de fármaco.
¿En que pacientes utilizaremos el fármaco?
Posiblemente sea una alternativa para pacientes con la mutación 181 (pacientes que han tomado NVP y EFV), además es un fármaco con dosificacion QD.
¿Se estratificaron los resultados por subtipo de VIH?.
No ya que todos los pacientes sudafricanos eran de clade C y ya se estratifico por región.
¿Las diferencias de eficacia se podrían explicar por un efecto farmacocinetico debido a un mayor porcentaje de pacientes con nauseas?
No existe tanta diferencia de eficacia y además el numero de sujetos es bajo. Será un tema a estudiar en los estudios en marcha.
Autor: Pablo Ryan Murua. Hospital Infanta Leonor (Madrid).
No hay comentarios:
Publicar un comentario