El dolutegravir es un fármaco antirretroviral que pertenece a una nueva generación de inhibidores de la integrasa que aporta una mejoría a esta clase de fármacos tanto en la posología como en el perfil de resistencias. Los estudios in vitro mostraron una alta barrera genética y una limitada resistencia cruzada con respecto a raltegravir y elvitegravir.
En el congreso de Viena, se presentaron dos ensayos con este farmaco: el estudio SPRING-1 (resultados a las 16 semanas) y el estudio VIKING, que estudiaba el fármaco en pacientes que previamente fracasaron con raltegravir. En el IAS de Roma se han presentado los resultados del SPRING a 48 semanas.
El estudio SPRING-1, es un estudio de fase IIb a 48 semanas que investigó 3 dosis diferentes del dolutegravir (10, 25 y 50 mg) comparandolas con el efavirenz, todos ellos combinados con dos analogos (2/3 con TDF/FTC y un tercio con ABC/3TC). Se incluyeron unos 200 pacientes naives. El objetivo del estudio fue alcanzar una CVP indetectable a la semana 16 en un análisis por intención de tratar.
Los criterios de inclusión fueron los siguientes.
Las caracteristicas basales de los pacientes se muestran en la siguiente tabla:
Resultados: A la semana 48 en los grupos de dolutegravir los porcentajes de pacientes con CVP indetectable fueron de 88-91%, frente al brazo de efavirenz que fue del 82% A continuación se muestra los resultados hasta la semana 16, la respuesta virológica fue más rápida en los pacientes tratados con dolutegravir, aunque las diferencias desaparecen a partir de la semana 24 hasta la semana 48.
En el grafico anterior se muestran los resultados con análisis que detectaban hasta dos copias de CVP.
Los cambios de CD4+ se muestran en la siguiente tabla. En la semana 24 hubo diferencias significativas a favor de dolutegravir, pero esas diferencias se perdian a la semana 48.
Los abandonos de tratamiento por efectos adversos fueron menos frecuentes en los brazos de dolutegravir y no hubo diferencias entre las distintas dosis. Los detalles de los efectos adversos se muestran en la siguiente tabla.
Los pacientes en tratamiento con dolutegravir presentaron un aumento leve de los niveles de creatinina, aunque no existió cambio en el filtrado glomerular (por interferencia con la secreción tubular como pasa con otros fármacos).
Con respecto a los lipidos no hubo cambios significativos a las 48 semanas de tratamiento en los 4 brazos.
Ningún paciente desarrolló resistencias a dolutegravir. Los pacientes que fracasaron y no alcanzaron una CVP<50 a la semana 48 se estudiaron: Se dividió el motivo de NO respuesta en dos: 1) pacientes con fracaso virologico (2%) y no hubo diferencias entre ambos fármacos o dosis de dolutegravir y 2) pacientes que discontinuaron el tratamiento por efectos adversos o cambio de tratamiento (ver siguiente tabla).
- Pacientes con infección por VIH, navies.
- CVP>1000
- CD4+>200
Las caracteristicas basales de los pacientes se muestran en la siguiente tabla:
Resultados: A la semana 48 en los grupos de dolutegravir los porcentajes de pacientes con CVP indetectable fueron de 88-91%, frente al brazo de efavirenz que fue del 82% A continuación se muestra los resultados hasta la semana 16, la respuesta virológica fue más rápida en los pacientes tratados con dolutegravir, aunque las diferencias desaparecen a partir de la semana 24 hasta la semana 48.
En el grafico anterior se muestran los resultados con análisis que detectaban hasta dos copias de CVP.
Los cambios de CD4+ se muestran en la siguiente tabla. En la semana 24 hubo diferencias significativas a favor de dolutegravir, pero esas diferencias se perdian a la semana 48.
Los abandonos de tratamiento por efectos adversos fueron menos frecuentes en los brazos de dolutegravir y no hubo diferencias entre las distintas dosis. Los detalles de los efectos adversos se muestran en la siguiente tabla.
Los pacientes en tratamiento con dolutegravir presentaron un aumento leve de los niveles de creatinina, aunque no existió cambio en el filtrado glomerular (por interferencia con la secreción tubular como pasa con otros fármacos).
Con respecto a los lipidos no hubo cambios significativos a las 48 semanas de tratamiento en los 4 brazos.
Ningún paciente desarrolló resistencias a dolutegravir. Los pacientes que fracasaron y no alcanzaron una CVP<50 a la semana 48 se estudiaron: Se dividió el motivo de NO respuesta en dos: 1) pacientes con fracaso virologico (2%) y no hubo diferencias entre ambos fármacos o dosis de dolutegravir y 2) pacientes que discontinuaron el tratamiento por efectos adversos o cambio de tratamiento (ver siguiente tabla).
Entre los pacientes con fallo virológico NO se detectaron mutaciones en la integrasa en ninguno de los pacientes del estudio SPRING-1. Ningún paciente con dosis de 50mg de dolutegravir tuvo una CVP>400 copias a la semana 48. En comparación con el estudio P004 que utilizo el raltegravir en un mismo escenario, un 40% de los pacientes que fracasaron con raltegravir desarrollaron mutaciones a los inhibidores de la integrasa (155H, 148...)
Se realizó un estudio de farmacocinética con las diferentes dosis y en el que se demostraba la baja variabilidad y el aumento de exposición con los aumentos de dosis.La dosis seleccionada para el desarrollo subsiguiente es la de 50 mg una vez al día.
Conclusiones:
- El dolutegravir administrado QD sin potenciador mostró una respuesta viral rápida y duradera en todas las dosis utilizadas.
- No aparecieron mutaciones de resistencia.
- El dolutegravir se tolera bien y el impacto sobre los lípidos es neutro. Los efectos adversos de grado 3/4 fueron muy poco frecuentes
- Se produjeron leves aumentos de la creatinina al principio del estudio, sin progresion y que posiblemente se deban a una inhibicion de la secrecion de la creatinina tubular.
- La dosis seleccionada para el desarrollo subsiguiente es la de 50 mg una vez al día.
- Habrá que esperar a los resultados de los estudios grandes en fase III (SPRING-2 y SINGLE) que ya se están realizando
Preguntas:
¿Con respecto a la funcion renal, se midieron otros parámetros como la proteinuria, acido urico, fosfaturia o la creatina en orina?
En los resultados a las 48 semanas no, pero se van analizar las orinas mediante tira.
¿Hay datos de eficacia estratificados por los análogos y por CVP basales?
En principio no se pueden sacar conclusiones dado que es un estudio pequeño y de fase IIb, si bien no hay diferencias.
Dado que la eficacia y la tolerabilidad fueron muy parecidas entre las tres dosis de dolutegravir ¿por qué se eligio la dosis de 50mg para continuar los estudios en fase III?
La idea desde el principio fue seleccionar las dosis mas alta tolerada y como no hubo diferencias en cuanto a eficacia y tolerancia se eligio la de 50mg. Ademas esta dosis tenga un efecto protector en los pacientes que fracasa virologicamente con respecto a las otras dosis.
¿Hubo diferencias entre los pacientes estratificados por regiones?
¿Con respecto a la funcion renal, se midieron otros parámetros como la proteinuria, acido urico, fosfaturia o la creatina en orina?
En los resultados a las 48 semanas no, pero se van analizar las orinas mediante tira.
¿Hay datos de eficacia estratificados por los análogos y por CVP basales?
En principio no se pueden sacar conclusiones dado que es un estudio pequeño y de fase IIb, si bien no hay diferencias.
Dado que la eficacia y la tolerabilidad fueron muy parecidas entre las tres dosis de dolutegravir ¿por qué se eligio la dosis de 50mg para continuar los estudios en fase III?
La idea desde el principio fue seleccionar las dosis mas alta tolerada y como no hubo diferencias en cuanto a eficacia y tolerancia se eligio la de 50mg. Ademas esta dosis tenga un efecto protector en los pacientes que fracasa virologicamente con respecto a las otras dosis.
¿Hubo diferencias entre los pacientes estratificados por regiones?
No, el presentador extrañado le devuelve la pregunta…
Si realmente es un efecto de la secrecion de creatinina, son esperables diferencias entre el filtrado medido y el estimado, ¿se midió el FG estimado?.
Si realmente es un efecto de la secrecion de creatinina, son esperables diferencias entre el filtrado medido y el estimado, ¿se midió el FG estimado?.
No y tampoco se pueden comparar ya que no se obtuvieron niveles de cistatina C. El presentador insiste que el mecanismo el mismo producido por otros fármacos como la cistatina.
Autor: Pablo Ryan Murúa. Hospital Infanta Leonor (Madrid)
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