El raltegravir (Isentress®)
es un fármaco capaz de inhibir la integrasa, es activo frente a cepas de VIH
con mutaciones de resistencia a las tres familias clásicas y frente a cepa
silvestres. La integrasa es una de las tres enzimas fundamentales del ciclo de replicación
del VIH. Su función es catalizar la inserción del ADN proviral en el genoma
de la célula huésped.
El Raltegravir es un
inhibidor de la integrasa que ha sido aprobado por la FDA y la EMEA para el
tratamiento del VIH y esta recomendado por las guías internacionales y
nacionales. La dosis aprobada es la de 400mg BID (dos veces al día).
En el estudio ODIS que
incluía a 222 pacientes en tratamiento con IP/r+TDF/FTC o ABC/3TC con CVP
<50 copias/ml al menos 24 semanas, se aleatorios en proporción 1:2 a
sustituir el IP/r por raltegravir 400 mg BID (n=73) o raltegravir 800 mg QD
(n=149). Los autores concluyen que en pacientes estables en tratamiento con IP,
la sustitución del IP por raltegravir se asocia con bajo riesgo de fallo virológico
en la semana 24 si no existe historia previa de resistencia a AN. La eficacia y
la seguridad de las dos ramas son similares. Sin embargo, existían un riesgo de
fallo virológico en la rama QD aunque las diferencias no eran
estadísticamente significativas.
El estudio QDMCK es un
estudio aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico y fase III que compara la
eficacia y seguridad de la dosificación raltegravir 800 mg QD frente a raltegravir
400 mg BID (ambos combinados con TDF/FTC) en pacientes sin tratamiento previo.
Los
criterios de inclusión eran: 1) pacientes naives con infección por VIH, 2)
CVP>5000 copias y 3) no presentar resistencias basales para el TDF o FTC. Como se
muestra en la siguiente imagen, los pacientes se aleatorizaron a recibir
raltegravir QD a una dosis de 800mg (382 pacientes) o raltegravir BID a dosis
de 400mg (388 pacientes).
Las características
basales de los 770 que comenzaron tratamiento en ambos brazos.
Métodos:
Se
realizó un estudio de no inferioridad en el que el margen para las diferencias
entre ambos brazos se determinó como > -10% y P<0.025 con un intervalo de
confianza de 95%.
El
objetivo primario fué alcanzar una CVP del VIH de<50 copias a la semana 48
en un análisis por intención de tratar.
Los
objetivos secundarios fueron: El tiempo hasta la perdida de la respuesta virológica
( CVP<50 copias, después de haber estado indetectable) y valorar la respuesta virológica
estratificando según la CVP en <100000 y >100000 copias.
Por
seguridad, se realizaron dos tandas de análisis provisionales, primero una vez
que se incluyeron los primeros 150 pacientes y posteriormente una vez que se
incluyeron los siguientes 400 pacientes.
Resultados:
El raltegravir
QD, no alcanzó los márgenes de inferioridad preestablecida en relación al
raltegravir BID en los pacientes que estaban indetectables a la semana 48
(P=0.04)
El tiempo
hasta la pérdida de la respuesta virológica fue menor en el grupo de
raltegravir QD en comparación con el grupo BID; 0.525 (IC del 95%: 0.322-0.823; P = 0.006). Al
estratificar por CVP, los pacientes con CVP<100000 copias; 0.489 (IC del 95%
: 0.276-0.867; P = .0145) y en los pacientes con CVP >100000 copias;
0.572 (IC del 95%: 0.250-1.308; P = .1886)
Las
tasas de fallo virológico fueron mayores en el brazo QD que en el BID;
raltegravir QD: 13.9% (53/382) y raltegravir BID: 9.0% (35/388).
Con respecto a las resistencias, la resistencia a raltegravir fue mas frecuente en pacientes con fallo virológico en el brazo del QD que el BID.
En el
estudio farmacocinético, las concentraciones mínimas fueron menores en los
pacientes que tomaban raltegravir QD que en los pacientes con raltegravir BID.
Las concentraciones máximas y el área bajo la curva de raltegravir fueron
mayores en QD frente a BID.
Los
pacientes con los cuartiles mas bajos de concentraciones mínimas de
raltegravir, presentaban una menor respuesta virológica en los pacientes que recibían
raltegravir una vez al día. Esto no ocurría en los pacientes que recibían el
raltegravir BID.
Conclusiones.
La
eficacia virológica del raltegravir 800 QD no alcanzo la no inferioridad con
respecto al raltegravir 400 BID en pacientes naives infectados por el VIH .
A la
semana 48 el 83.2% frente al 88.9% de los pacientes en el brazo QD y BID
respectivamente presentaban CVP indetectable.
En el
grupo de QD, el subgrupo de pacientes con las concentraciones mínimas mas bajas
la eficacia estaba reducida.
Las diferentes entre
ambos grupos fueron mas marcadas en los pacientes con CVP>100000 copias.
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