Graeme J Moyle, Hans-Juergen Stellbrink, Juliet Compston, Chloe Orkin, Jose Arribas, Pere Domingo, Catherine Granier, Helen Pearce, Sangeeta Sedani, Ravi Walli, del estudio ASSERT. Estudio financiado por ViiV Healthcare
El estudio ASSERT es un estudio multicéntrico, abierto, que comparó los perfiles de seguridad de TDF/FTC (193 pacientes) y ABC/3TC (192 pacientes), ambos administrados con EFV en pacientes HLA‐B*5701 negativos. Los pacientes se estratificaron según su IMC (> o < 25kg/m2), la raza ( negros y blancos) y el FGE (> o < de 90ml/min1.73m2).
Los objetivos del estudio fueron:
Objetivo primario:
Cambio en el Filtrado glomerular estimado medido mediante la formula de MDRD desde el inicio a la semana 48.
Objetivo secundario:
Cambio en la densidad mineral osea medido por DEXA desde el inicio a la semana 48.
Otros objetivos:
Cambio en el FGE mediante la formula de Cockcroft-Gault.
Cambio en los marcadores serologicos de recambio oseo y función renal.
Cambio en los lípidos.
Eficacia virológica <50 y <400 en un análisis por TLOVR.
Los criterios de inclusión fueron:
Mayor de edad (mayor de 18 años)
Tener una CVP >1000 copias
Todos los pacientes incluidos tenían que presenta el alelo HLA-B*5701 negativo.
Ser Naive a TARV (lo definen como no haber recibido nunca un no análogo y no haber recibido cualquier otro fármaco antirretroviral 14 días antes del ensayo)
Consentimiento informado.
Si era mujer, no podía quedarse embarazada, debían de presentar un test de embarazo negativo y utilizar medidas barrera doble durante el ensayo.
Con respecto a las características basales del estudio, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos. Llama la atención que un tercio de los pacientes presentaban un FGE entre 50 (menor era criterio de exclusión) y 90. La mediana de CD4 entre fue de 230 y 240. No se muestran datos sobre los niveles de vitamina D, calcemia, calciuria o PTH de estos pacientes. Tampoco se demuestran otros factores de riesgo que han demostrado ser factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad renal y osteopenia/osteoporosis o fracturas (tabaco, metadona, corticoides, alcohol, testosterona...)
Una mayor proporción de pacientes que recibían TDF/FTC (59%) comparado con los que recibían ABC/3TC (51%) alcanzaron una carga viral <50 copias/mL (diferencia 7.5%; IC 95%, -2,4 a 17). La mediana de ascenso de CD4 a las 96 semanas fue de 253 celulas en la rama del Kivexa y 220 celulas en la rama de truvada.
Según se muestra en la siguiente tabla, las discontinuaciones prematuras fueron mas frecuentes en al rama del Kivexa 40% frente a 31% del Truvada. De estas discontinuaciones, el 19% en el grupo de ABC y el 16% en el grupo del TDF fueron por motivos diferentes a eficacia o efectos adversos. Estas diferencias podrían explciar los resultados de eficacia, favoreciendo la rama de truvada.
Entre los efectos adversos, la hipersensibilidad, se produje en 14 pacientes en el grupo del ABC (de los que 3 se relacionan clínicamente con la utilización del ABC a pesar de tener un HLA B5701 negativo como criterio de inclusión) y en 1 paciente en el grupo del TDF.
Los cambios de filtrado glomerular fueron similares en ambas ramas a la semana 96, aunque con una tendencia a la significación estadística (p=0.06). El cambio medio en el FGE por MDRD fue de - 1.15 en los pacientes tratados con TDF y de 1.48 en los pacientes tratados con ABC.
La excreción urinaria de beta‐2‐microglobulina y de proteína que se une al retinol fue significativamente mayor en la rama de TDF/FTC en un análisis multivariante exploratorio a la semana 96.
Los cambios de la DMO a la semana 96 fueron significativos en los DEXA femorales con un reducción mayor en los pacientes que recibían TDF en su coformulacion. No hubo cambios significativos entre las dos ramas en los DEXA realizados en columna lumbar.
Todos los marcadores bioquímicos de recambio óseo estaban aumentados de forma significativa (p<0.05) en los pacientes que recibían Truvada en comparación con los pacientes que recibían Kivexa.
Recientemente varios estudios de cohortes y aleatorizados han encontrado una asociación entre la utilización del ABC y el riesgo a presentar ciertos eventos cardiovasculares. Esta posible asociación, se ha explicado a través de la inflamación que también se ha visto relacionada con la utilización del ABC. En otro análisis, se compararon parámetros bioquímicos relacionados con la inflamación entre las dos ramas. En cuanto a los cambios a las 96 semanas, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos. Hubo una diferencia significativa en los niveles de adiponectina (hormona sintetizada exclusivamente por el tejido adiposo que participa en el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos). No esta claro todavía la significación clínica de este hallazgo, aunque la adiponectina se ha asociado a la obesidad y posiblemente puede incluirse de forma indirecta en la batería de factores de riesgo cardiovascular.
En cuanto a los lípidos, los pacientes que recibían Truvada presentaban un perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos) mas favorable que los pacientes que recibieron Kivexa a la semana 96. Este resultado no es nuevo, ya que el TDF se ha asociado a mejoría de los parámetros lípidicos en varios estudios, que pueden llegar a ser comparables al producido por algunas estatinas.
En conclusión
1. No hubo diferencias significativas en cuanto al cambio del FG estimado mediante MDRD.
2. Los datos bioquímicos relacionados con disfunción tubular renal, se observaron a la semana 48 y persistieron hasta la semana 96 del estudio.
3. En el DEXA de femur existe un cambio significativamente mayor en los pacientes que toman Truvada.
4. En cuanto a los cambios en el DEXA de columna lumbar, los cambios observados a la semana no se mantuvieron significativos a la semana 96 del estudio.
5. Los marcadores bioquímicos de recambio oseo, están elevados en ambas ramas, aunque de forma mas significativa en los pacientes que tomaban TDF.
6. La eficacia virológica a la semana 96 fue menos en los pacientes con abacavir, aunque esta diferencia hay que interpretarla con precaucion debido a las diferencias en los porcentajes de abandonos entre ambas ramas.
El estudio fué dirigido por GSK y el objetivo primario no ha favorecido al abacavir como se podía haber pensado. Las últimas recomendaciones de GESIDA del 2011, citan este estudio, para hacer referencia a las diferencias entre las coformulaciones de ambos análogos.
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