El OBP-601 (festinavir) es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido (AN) nuevo desarrollado por una empresa farmacéutica japonesa (Oncolys BioPharma). Este fármaco es un AN muy similar a la estavudina (ver estructura en siguientes imágenes).
En congresos previos ya se demostró que este nuevo análogo presentaba actividad in vitro frente a diferentes VIH vírgenes y resistentes y además tenía una actividad prolongada después de suspender el fármaco. Se estudiaron las caracteristicas farmacocinéticas del festinavir, administrado en formulación QD y a diferentes dosis, en 64 voluntarios sanos (Se utilizaron dosis ascendentes de 10mg a 900mg). En este estudio se demostró la seguridad y la buena tolerabilidad del festinavir en todos los espectros de dosis.
En las siguientes tablas se detalla el estudio farmacocinético.
Este hecho, ha permitido, continuar con el desarrollo y el estudio de este fármaco y la realización de el siguiente ensayo en pacientes con infección por el VIH.
Métodos: Estudio doble ciego, controlado con placebo. Se utilizaron diferentes dosis en pacientes infectados por el VIH tipo 1 que ya habían tomado TARV con anterioridad, pero que en el momento de la inclusión en el estudio no tomaban TARV.
Los criterios de inclusión fueron:
Estar infectados por el VIH tipo 1.
Tener una edad entre 18 y 60 años.
Haber recibido con anterioridad TARV.
Haber estado sin TARV 3 meses antes de la aleatorización.
Tener CD4+>250 y una CVP por encima de 5000 copias.
Los criterios de exclusión:
Estar embarazada o dar lactancia.
Ser naive.
Presentar coinfección por VHC o VHB.
Tener alterada la función hepática o renal.
Dependiendo de las dosis administradas, se crearon 4 cohortes de 8 pacientes (6 pacientes con tratamiento y 2 con placebo). Los pacientes recibieron monoterapia con OBP-601 (festinavir) a dosis de 100, 200, 300 y 600 mg QD durante 10 días. Se realizó un estudio farmacocinetico al comenzar el estudio, a los 10 días. Se siguieron los pacientes hasta el dia 24. En la visita basal y después en cada visita, se valoraron datos de seguridad, tolerabilidad, la CVP del VIH y el recuento de CD4+. Se realizó asimismo un estudio de resistencias el día 0, 10 y 17.
Resultados:
Los EA moderados o graves se dieron, principalmente, en el grupo que tomó 100mg de festinavir (5 casos) y en el que recibió 600mg (6 casos). La mayoría de los EA fueron de tipo gastrointestinal. Dos efectos secundarios de grado 4 tuvieron lugar en el grupo que tomó 600mg, pero se consideró que no estaban relacionados con festinavir.
Gracias a que se realizó un estudio farmacocinético, se pudo constatar una correlación entre la dosis de fármaco y el AUC. Como se muestran en las graficas tanto la primera medición como al día 10, las concentraciones de fármaco fueron constantes y duraderas.
No se generaron nuevas mutaciones de resistencia en el estudio genotípico.
Conclusiones: la monoterapia con festinavir (dosis hasta 600mg) durante 10 días parece ser segura y bien tolerada en pacientes infectados por el VIH.
AN y toxicidad mitocondrial.
En España están comercializados 6 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido: zidovudina(ZDV), didanosina (ddI), estavudina (d4T), lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC) y abacavir (ABC). También se dispone de un análogo de nucleótido, tenofovir (TDF). Las combinaciones TDF+FTC (o 3TC), ABC+3TC (o FTC) y ddI+3TC (o FTC) pueden administrarse una vez al día; de ellas TDF+FTC y ABC+3TC se presentan en un solo comprimido
La toxicidad mitocondrial, es la responsable de gran parte de estos efectos adversos. Las distintas manifestaciones de la toxicidad se suelen presentar de forma aislada. Aparecen generalmente en los tres primeros meses de tratamiento, aunque algunas expresiones de la toxicidad mitocondrial (neuropatía, miopatía, acidosis láctica o lipoatrofia) suelen aparecer de forma tardía (meses o años).
La toxicidad mitocondrial se produce por una inhibición de los AN de la enzima ADN‐polimerasa mitocondrial (DNAp), como se muestra en el siguiente esquema.
La DNAp es la única implicada en la replicación del DNAmt por lo que la acción inhibitoria de los AN sobre esta enzima puede afectar a la replicación y función mitocondrial, interfiriendo con la síntesis de las proteínas de la cadena respiratoria y desviando la producción de energía a la vía alternativa con hiperproducción de ácido láctico y acúmulo de ácidos grasos.
No todos los AN tienen la misma potencia para inhibir la síntesis de DNAmt (ddC>ddI≥d4T>;3TC>;AZT>;ABC). La severidad de la toxicidad en los diferentes tejidos depende de las necesidades energéticas, proliferación celular, producción de DNAmt de cada tejido y de la concentración tisular de cada AN.
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