Darunavir es un inhibidor de la proteasa que tiene una alta afinidad por la proteasa y es muy potente in vitro e in vivo frente a la cepa salvaje y mutantes con resistencias a múltiples FAR incluyendo IP. Hay varios estudios que han demostrado su eficacia en pacientes que han recibido TARV previo ( Power 1 y 2, TITAN y GRACE) y en pacientes naive ( ARTEMIS). La dosificación del farmaco ha sido BID en los estudios en pacientes experimentados ( unicamente los estudios POWER un grupo de pacientes sin mutaciones a DRV utilizaron QD), en cambio en pacientes naive el ARTEMIS utilizo una pauta QD en todos sus pacientes.
Los ensayos POWER 1 y POWER 2 compararon la eficacia y tolerancia de diferentes dosis de DRV/r frente a un IP/r comparador asociados ambos a una selección optimizada de fármacos. Los pacientes incluidos habían sido tratados previamente con fármacos de las tres familias y tenían ≥1 mutaciones primarias a IP. En la semana 96 el 39% de los tratados con DRV/r y el 9% del grupo comparador persistían con CVP <50 copias/mL (p<0,001, ITT‐TLOVR). Esta eficacia de DRV/r se mantuvo independientemente del uso de Efuvirtida, de la CVP basal, mutaciones primarias frente a IP o número de FAR activos en la terapia optimizada. También la proporción de discontinuaciones (fracaso o abandono por cualquier motivo) fue menor en el grupo de DRV/r (21% vs 81%).
Darunavir ha demostrado que es eficaz y que se tolera bien en un regimen QD en pacientes naives. El estudio ARTEMIS comparó DRV/r (800/100 mg, QD) frente a LPV/r (BID y QD) en 689 pacientes que recibieron además TDF+FTC coformulados. En la semana 96 del estudio, alcanzaron CVP <50 copias/mL (ITT‐TLOVR) el 79% de los pacientes en el grupo DRV/r y el 71% en el grupo LPV/r concluyéndose que no solo se consigue la no inferioridad (p<0,001; IC95%: 1,9 a 14,8) sino también superioridad de DRV/r (p=0,012, por ITT). Esta diferencia a favor del DRV/r se demostró también en pacientes con CVP alta y en los muy inmunodeprimidos. En el grupo de DRV/r hubo menos fracasos virológicos y menos mutaciones , así como menos efectos adversos.
La figura muestra las conclusiones del artemis.
El estudio ODIN (TMC114-C229) es un ensayo abierto, de fase IIIb y de distribución aleatoria, que compara la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 800/100mg de darunavir/ritonavir una vez al día con 600/100mg dos veces al día a la semana 48 en pacientes con VIH pretratados que no presentan mutaciones de resistencia asociadas a estos inhibidores de la proteasa. Los participantes recibieron, además, una terapia de base optimizada formada por dos o más análogos de nucleósido.
El objetivo principal de este estudio fue demostrar la no inferioridad de la dosificación de una vez al día respecto a la de dos veces al día a la semana 48 en esta población de pacientes.
Los participantes debían cumplir los siguientes criterios de inclusión: una carga viral superior a 1.000 copias/mL, un recuento de CD4 por encima de 50 células/mm3 y no presentar mutaciones de resistencia a darunavir.
Se han identificado 11 mutaciones en el gen de la proteasa (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V, L89V) relacionadas con pérdida de sensibilidad a DRV. La presencia de ≥3 de estas mutaciones al inicio del tratamiento supuso una menor proporción de pacientes con CVP indetectable en la semana 24 (aun siendo mayor que en el brazo control). Con sólo una o dos de estas mutaciones esa proporción fue de 53% y 37%
Las características basales de los 590 participantes fueron bastante similares en ambos brazos de tratamiento. La media de la carga viral basal fue de 4,16 log10 copias/mL y la mediana en el recuento de CD4, de 228 células/mm3. En general, un 46% de los participantes no tenían experiencia con el uso de inhibidores de la proteasa (IP) y un 13%, con el de inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido.Además, el virus de un 85,2% de los pacientes en el brazo de una vez al día y de un 86,1% en el de dos veces al día era sensible a 8 inhibidores de la proteasa.
La pauta de dosificación de 800/100mg de darunavir/ritonavir una vez día se mostró no inferior a la de 600/100mg dos veces al día en pacientes con experiencia.
Además, señalan que la incidencia de elevaciones lipídicas con la dosis de una vez al día fue aproximadamente la mitad que con la de dos veces al día.
Por estos motivos, consideran que sus hallazgos confirman que la dosis reducida de una sola toma diaria de darunavir/ritonavir puede ser una opción segura y eficaz en personas con VIH pretratadas que no presentan mutaciones de resistencia asociadas a este inhibidor de la proteasa.
En el último ICAAC celebrado en Boston, se presentaron las caracteristicas de los pacientes que habian presentado un fallo virologico en el estudio ODIN, analizando las diferencias entre ambos brazos.
Se incluyeron a todos los pacientes que llegaron a la semana 48 del estudio ODIN. El fallo virologico se definió como aquellos pacientes que después de la semana 12, no consiguieron una CVP indetectable o presentaron rebote de CVP. Los pacientes según esta definición se dividieron en “aquellos que nunca llegaron a estar indetectables” y “aquellos con rebote de CVP”.
Se realizaron estudios de resistencia al inicio del ensayo y a las semanas 24 y 48. Los test se realizaron sobre CVP>50 copias. Se determinó la aparicion de mutaciones ( pacientes que desarrollaron mutaciones durante el estudio) y la perdida de susceptibilidad fenotipica a cualquier ARV.
No hubo diferencias en la incidencia de fallo virologico en los grupos QD o BID.
La aparición de mutaciones y la perdida de susceptibilidad fenotipica se muestran en la siguientes tablas:
Como conclusion: la incidencia de fallos virologicos ( CVP>50 despues de la semana 12) fue similar en ambos grupos (QD vs. BID) y la aparición de resistencias y la perdida de susceptibilidad a IPs o AN en ambos brazos fue infrecuente.
Poster presentado en ultimo congreso de SEIMC:
ResponderEliminarEFICACIA Y SEGURIDAD DE DARUNAVIR/RITONAVIR(DRV/R) UNA VEZ AL DÍA (QD) FRENTE A DOS VECES AL DÍA (BID) TRAS 48 SEMANAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES VIH-1 EN RESCATE PERO SIN MUTACIONES ESPECÍFICAS A DRV. ESTUDIO ODIN
Pere Domingo, Jose Ramón Arribas, Maria Jose Pérez-Elias, Henar Hevia, Tom Van de Casteele, Piet De Doncker, Frank Tomaka
Hospital Sant Pau, Hospital Sant Pau, Hospital Sant Pau, Hospital Sant Pau, Hospital Sant Pau, Hospital Sant Pau, Hospital Sant Pau
Introducción: ODIN (TMC114-C229) es un estudio Fase IIIb, aleatorizado y abierto que compara eficacia, seguridad y tolerabilidad de DRV/r800/100mg QD frente a DRV/r600/100mg BID tras 48 semanas de tratamiento en pacientes VIH-1, en rescate, pero sin mutaciones específicas a DRV/r
Métodos: Los pacientes presentaban cargas virales>1.000 copias/ml, CD4>50 células/mm3, ninguna mutación específica a DRV y llevaban recibiendo un TARGA estable durante ≥12 semanas en el momento del screening. Se estratificó a los pacientes según su carga viral (> o ≤50.000 copias/ml) y fueron aleatorizados a recibir DRV/r 800/100 mg qd o bien a DRV/r 600/100mg bid junto con el mejor tratamiento acompañante (OBR≥2análogos). El objetivo primario fue demostrar la no-inferioridad (margen de no-inferioridad del 12%) de DRV/r 800/100mg QD frente a DRV/r 600/100mg BID atendiendo a la respuesta virológica (carga viral <50 copias/ml [intent-to-treat/time-to-loss of virologic response; ITT-TLOVR])en la semana 48. Los fallos virológicos fueron evaluados según “TLOVR non-virologic failure censored-imputation method.
Resultados: 590 pacientes (36%mujeres, media de edad de 40 años) recibieron DRV/rQD (n=294) o DRV/rBID (n=296). Las características basales estaban equilibradas entre brazos. Carga viral media basal era de 4,16 log10 copias/ml y la mediana de CD4 de 228 células/mm3. 46% de los pacientes eran naive a IP y 13% eran naive a NN. 86% eran susceptibles a 8 IP(expecto rtv). 60% eran sensibles a ≥2análogos en OBR.
En la semana 48, 72% pacientes-QD vs 71% pacientes-BID presentaron carga-viral indetectable(<50 copias/ml); diferencia de respuesta=1.2%(IC 95%=de -6,1 a 8,5%), estableciéndose la no-inferioridad(p<0,001). El aumento en la mediana de CD4 (LOCF) fue de 100 y 94 células/mm3 ( DRV/rQD vs DRV/r-BID). Sólo un paciente desarrolló mutaciones primarias a IP en el brazo QD.
Conclusiones:
DRV/r 800/100mg una vez al día se mostró no-inferior a DRV/r 600/100mg BID tras 48 semanas de tratamiento. La incidencia de elevaciones lipídicas con DRV/r QD fue aproximadamente la mitad que con DRV/r BID. Estos hallazgos avalan el uso de DRV/r una vez al día en pacientes adultos-VHI-1 en rescate que no presenten ninguna mutación específica a DRV.