Estudio VERxVE: Nevirapina QD (400mg) de liberacion retardada (XR) frente a nevirapina BID (200mg) de liberacion inmediata (IR), coformulados con emtricitabina y tenofovir en pacientes infectados por el VIH naives ; evaluación de eficacia y seguridad a la semana 48.

En los últimos congresos (IAS de Viena e ICAAC en Boston), se han presentado los resultados del estudio Verxve que comparaba la utilización de la NVP en BID frente a la NVP QD en su nueva formulación de liberación retardada.  Este ensayo ha sido un paso importante para el fármaco: 1) permite la dosificación QD en un fármaco que ha sido siempre BID, 2) demuestra ser eficaz cuando se combina con Truvada ( uno de los motivos por los que las guías americanas de la DHHS, colocaron a la NVP como régimen alternativo, fue la existencia de varios estudios que mostraban menor eficacia en los pacientes que recibían NVP junto a TDF/FTC), 3) se consolida como un fármaco seguro, con buen perfil lipidico y como farmaco de elección en pacientes en edad fértil. Aunque en este estudio la respuesta en pacientes con CVP altas fue algo menor en ambos brazos, el estudio ARTEN ya demostró previamente que la NVP era muy eficaz en pacientes con CVP muy altas e inmunodeprimidos. Aunque todavía existen limitaciones: como veremos sigue siendo un fármaco que se utiliza en regímenes de mas de una pastilla y de momento en pacientes naive no se puede utilizar en pacientes con mas de 250 o 400 CD4+). 

Objetivos:

Evaluar la eficacia a las 48 semanas de viramune XR frente a viramune IR, en pacientes infectados por el VIH y naives.

El estudio fue doble ciego y de no inferioridad (margen de -10%). Se realizo una aleatorización 1:1 despues de recibir una dosis durante 14 dias de viramune IR a dosis de 200mg QD.

Criterios de inclusión: CVP>1000 copias, CD4+ en varones<400 y CD4+ en mujeres<250. Se excluyeron a los pacientes con CD4+<50.

La emtricitamina y el tenofovir ambos coformulados fueron los dos analogos que acompañaban al viramune en todos los pacientes.

Se estratifico a los pacientes según la carga viral plasmatica (CVP). CVP>100000 copias frente a CVP< 100000 copias)

Objetivo primario:

Respuesta virologica sostenida a la semana 48 (CVP<50 copias) sin haber presentado antes CVP mayores o cambios de tratamiento.

Objetivos secundarios:

El tiempo hasta perder la respuesta virologica (TLOVR)

El tiempo hasta un evento SIDA o muerte.

Perfil de resistencias genotipicas en los fracasos virologicos.

Efectos adversos en ambos brazos: total, graves, causantes de abandono de regimen, alteraciones bioquimicas.

Caracteristicas basales de los 1011 pacientes aleatorizados y tratados:

Los resultados de respuesta virologica a la semana 48 fueron los siguientes.

Se evaluo la respuesta virologica estratificada según la concentración de farmaco en sangre a la semana 48:

La respuesta virologica sotenida a la semana 48 fue del 81% en el grupo XR y del 76% en el grupo del IR. Al final la diferencia ajustada entre brazos fue del 4.9% por lo que se cumplió el requisito de no inferioridad preestablecido. Las respuestas fueron algo menores en los pacientes con CVP altas para ambos grupos.

Efectos adversos:

Hubo a mi parecer una tasa de abandonos considerablemente alta a la semana 48 ( 16% en el grupo XR y 19% del grupo IR. (Es un estudio a 48 semanas, imaginense que el estudio se realiza a96 semanas. Por lo tanto habra que ver en que momento del estudio se produjeron estos abandonos y porque motivo)

Subestudio farmacocinetico a los 28 dias:

En el participaron 25 pacientes de cada brazo.

Se sacó una muestra de sangre  durante 24 horas después de la administración de NVP al mes ( 4º visita).Se midieron los niveles de NVP en sangre mediante espectrometria de masas (LC-MS/MS). Se calculo la media aritmetica (+-DE) de la concentración de plasma en los pacientes con formulaciones QD y BID.

Los resultados del este estudio farmacocinetico fue el siguiente.

Como es puede observar en los pacientes con concentraciones por debajo de 1000 la tasa de respuesta en la formulacion XR baja considerablemente y es inaceptable por el riesgo a desarrollar resistencias.

Conclusiones:

Se demostro la no inferioridad de la formulacion de liberacion retardada frente a la formulacion tradicional de liberacion inmediata. Los dos brazos presentaron perfiles muy parecidos de seguridad y tolerabilidad. La comibinacion de Viramune (NVP) tanto en formucion XR o IR junto con truvada son un tratamiento antirretroviral eficaz.

Con respecto al analisis farmacocinetico o farmacodinamico: la eficacia fue similar en los diferentes estratos farmacocineticos, lo que sugiere una adecuada exposición al farmaco en la formulacion XR del viramune.  Se demostró que existian buenos niveles de NVP independientemente del sexo, region, o la carga viral del VIH basal.

El viramune XR puede que sea un tratamiento mas conveniente que el IR, con una eficacia y tolerabilidad comparables.

Referencia del estudio

Gathe J, Knecht G, Orrell C, et al. 48 Week Efficacy, Pharmacokinetics and safety of once a day 400 mg nevirapine extended release formulation for treatment of antiretroviral naive HIV-1 infected patients (VERxVE). 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). September 12-15, 2010. Boston. Abstract H-1808