El QUAD (ELV+GS-9350+TDF+FTC), se mostró no inferior a Atripla (EFV+TDF+FTC) en terminos de eficacia y con menos efectos adversos que el Atripla.
Por otra parte el Cobicistat consiguió una eficacia y seguridad similar a ritonavir cuando se utilizó como potenciador de un régimen ATV+TDF+FTC.
En este estudio los investigadores observaron que la utilizacion de GS-9350 podría estar relacionado con una posible toxicidad renal (alteraciones en el aclaramiento de creatinina y el el filtrado glomerular)
En el congreso de ICAAC del 2010 se presentaron los datos de estos dos estudios a 48 semanas (objetivo secundario) y se revaloraron los aspectos de toxicidad renal supuestamente producidos por el cobicistat. Ambos estudios son de Gilead Sciences y han sido llevados acabo en clínicas u hospitales de Estados Unidos. A continuación analizaremos los resultados de ambos estudios de forma conjunta.
Introducción: El estudio “QUAD” 236-0104
El estudio QUAD es un estudio a doble ciego, multicéntrico, aleatorizado (2:1) para evaluar la seguridad y la eficacia del QUAD (n = 48) frente a Atripla (n = 23) a la semana 48 de tratamiento. El estudio se realizó en adultos infectados por el VIH, sin tratamientos previos y con una carga viral mayor o igual a 5.000 copias /mL y recuentos de CD4+>50 células. Entre los criterios de inclusión era necesario presentar una buena función renal y hepática. Se excluyeron los pacientes con cualquier dato de insuficiencia hepática o coinfección por VHC o VHB. Para más detalles pueden acceder a clinicaltrials.org: NCT00869557
Introducción: Estudio "Cobicistat" 216-0105
El estudio 216-0105 es un estudio doble ciego, multicéntrico, aleatorizado (2:1) para evaluar la seguridad y la eficacia a las 48 semanas del atazanavir potenciado con cobicistat (n = 50) en comparación con atazanavir potenciado con ritonavir (n = 29), cada uno en combinación con Truvada, en adultos infectados por el VIH y que no hayan recibido nunca un TARV. Para mas detalles pueden acceder a clinicaltrials.org: NCT00892437
Objetivos: El estudio “QUAD” 236-0104
En este estudio se evaluó la eficacia a las semanas 24 de comenzar el tratamiento (proporción de pacientes con ARN del VIH<50 copias/ml). Datos presentados en el CROI del 2010. Los objetivos secundarios estudiaron la seguridad y la tolerabilidad de los dos regímenes de tratamiento durante 48 semanas.
Obejtivos: Estudio "Cobicistat" 216-0105
Se evaluó la eficacia (proporción de pacientes con ARN del VIH<50 copias / ml) a las semanas 24 y 48 ( objetivos primario y secundario respectivamente). Los objetivos secundarios fueron la seguridad y la tolerabilidad de los dos regímenes durante 48 semanas.
Caracteristicas basales: El estudio “QUAD” 236-0104
Al inicio del estudio, los participantes del estudio en el brazo del QUAD tenían una carga viral media de 4,59 log10 copias y una mediana de CD4+ de 354. Los pacientes en el grupo de Atripla tenían una carga viral media de 4,58 log10 copias y una mediana de CD4+ de 436.
Caracteristicas basales: Estudio "Cobicistat" 216-0105
Al inicio del estudio, los participantes del estudio en el brazo cobicistat tenían una CVP media de 4,56 log10 copias y una mediana de CD4+ de 341 células. Los pacientes en el grupo de ritonavir del estudio tenían una CVP media de 4,69 log10 copias y una mediana del recuento de CD4+ de 367 células.
Resultados: El estudio “QUAD” 236-0104
A las 48 semanas, en un análisis por intención de tratar (perdidos equivalentes a fracasos) el 90% del brazo QUAD y el 83% del brazo Atripla lograron alcanzar el objetivo principal del estudio (ARN del VIH inferiores a 50 copias). QUAD-Atripla = 8,4%, IC 95%: -8,8% a 25,6%. Los pacientes que toman el QUAD experimentaron un incremento medio del recuento de células CD4 de 240 células en comparación con un incremento medio de 162 células entre los pacientes Atripla a las 48 semanas.
Resultados: Estudio "Cobicistat" 216-0105
A las 48 semanas, en un análisis por intención de tratar (perdidos equivalentes a fracasos) el 82% del brazo cobicistat y el 86% del brazo ritonavir lograron alcanzar el objetivo principal del estudio (ARN del VIH inferiores a 50 copias). Cobicistat- ritonavir = -4,6%, IC 95%: -21,7% a 12,5%. Los pacientes que toman el cobicistat experimentaron un incremento medio del recuento de células CD4 de 230 células en comparación con un incremento medio de 206 células entre los pacientes que tomaron un regimen potenciado con ritonavir a las 48 semanas.
Seguridad y tolerabilidad: El estudio “QUAD” 236-0104
Las tasas de interrupción y los eventos adversos (EA) fueron similares en ambos brazos del estudio. Tres pacientes abandonaron el tratamiento en cada brazo del estudio, un paciente con Atripla interrumpió el tratamiento debido a un EA (ideación suicida), mientras que ningún paciente abandonó el QUAD. Las tasas de EA fueron similares entre los dos grupos de tratamiento, aunque en los pacientes que tomaron QUAD se observarion menos EA relacionados con alteraciones del sistema nervioso central (SNC).
Los EA más comúnmente observados (incidencia mayor del 5%) fueron: sueños anormales, pesadillas, fatiga, mareos, diarrea, somnolencia, dolor de cabeza, ansiedad, náuseas, distensión abdominal y erupción cutánea. En los pacientes en tratamiento con el QUAD se observaron 2 (4%) EA grados 3 ó 4 (neumonía y las verrugas anogenitales), y otros 2 (9%) entre los pacientes Atripla (linfoma de células B y neutropenia).
Con respecto a las alteraciones de laboratorio, hubo una incidencia similar de alteraciones de grado 2-4 en ambos brazos del estudio. Las alteraciones de laboratorio más comúnmente observadas (incidencia mayor del 5%) fueron: hiperamilasemia, hipercolesterolemia, aumento de CPK, neutropenia y proteinuria. Los cambios en el colesterol, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos fueron leves y similares en ambos brazos del estudio.
Seguridad y tolerabilidad: Estudio "Cobicistat" 216-0105
Las tasas de abandono fueron similares entre los grupos del estudio. Dos pacientes abandonaron el tratamiento con cobicistat debido a EA (vómitos y erupción cutánea) al igual que 1 paciente en tratamiento con ritonavir (ictericia ocular). Los EA más comúnmente observados (incidencia mayor del 5%) fueron: diarrea, náuseas, fatiga y flatulencia. Hubo dos (4%) EA de grado 3 o 4 entre los pacientes tratados con cobicistat (hiperbilirrubinemia y erupción cutánea) y ninguno (0%) de los pacientes en el grupo de ritonavir.
Con respecto a las alteraciones de laboratorio, hubo una incidencia similar de alteraciones de grado 2-4 en ambos brazos del estudio. Las alteraciones de laboratorio más comúnmente observadas (incidencia mayor del 5 %) fueron: hiperbilirrubinemia, hiperamilasemia, hipercolesterolemia, aumento de la CPK, hipofosfatemia y hematuria. Los cambios medios de colesterol, LDL, HDL y triglicéridos fueron similares en ambos brazos del estudio.
Función renal
Clásicamente se ha usado como marcador de función renal el nivel de creatinina sérica. El mejor método para valorar la misma es la medida del filtrado glomerular (FG), mediante la medida del aclamiento de distintos marcadores exógenos (inulina) o endógenos (creatinina). Entre los primeros se encuentran la inulina (considerada “gold estándar”) y otras sustancias marcadas con isótopos radioactivos. En la práctica estas técnicas son laboriosas y caras y además requieren la administración de sustancias que las hacen incómodas para el paciente e incompatibles con la rutina, quedando limitadas a la investigación. Es por eso que la utilización de sustancias endógenas como medida del FG es de uso común, resultando determinaciones menos complejas y que proporcionan resultados más rápidos.
Habitualmente los laboratorios clínicos estiman el FG mediante la medición del aclaramiento de creatinina (ClCr) a partir de una muestra de orina de 24 horas. Pero esto presenta una serie de limitaciones: 1) Sobreestima el FG, 2) Errores en la recogida de orina e incomodidad para el paciente, 3) Problemas técnicos en la determinación de creatinina… Por ello, se recomienda la estimación del FG mediante ecuaciones de predicción que utilizan creatinina sérica (Crs) y alguna de las siguientes variables: edad, género, raza y peso.
En adultos se recomienda la utilización de la fórmula de Cockcroft-Gault y el MDRD.
Fórmula de Cockcroft y Gault: [(140 - edad (años)) x Peso(kg)] ¸ [Crs (mg/dl) x 72] , para varones. Y la misma fórmula pero multiplicado por 0,85 para mujeres.
Función renal: Estudio "Cobicistat" 216-0105
El cambio medio en el filtrado glomerular estimado calculado mediante la formula de Cockroft-Gault fueron los siguiente: QUAD: -14% frente a Atripla:-4% y Cobicistat:-12% frente a -11% en el grupo de ritonavir. Los cambios en el FG aparecieron al comienzo del ensayo y se mantuvieron y estabilizaron hasta la semana 48. Desde el comienzo del estudio a la semana 48 el aumento de medio de los niveles de creatinina fueron: 0,15 mg/dl en los pacientes cobicistat y 0,13 mg/dl en los pacientes con ritonavir. El descenso medio en la tasa estimada de filtración glomerular a las 48 semanas fue de 13,3 ml/min y 13,8 ml /min en los pacientes cobicistat y ritonavir,respectivamente.
En los resultados presentados en CROI ya se comentaron los datos referentes a la posible toxicidad renal del cobicistat. A la semana 24 los niveles medios de creatinina ascendieron 0.14 mg/dL y 0.04 en el brazo del QUAD y Atripla respectivamente. Los cambios en el filtrado glomerular estimado por la formula de Cockcroft-Gault fueron los siguientes: -18 mL/min en los pacientes que comenzaron a tomar QUAD y de -7 mL/min en los pacientes con Atripla. A la semana 24 el FG fue de 111 mL/min con QUAD y 126 mL/min con Atripla.
En otros estudios realizados en voluntarios sanos, se produce un descenso rápido y reversible en la tasa del FG estimado, aunque se ha demostrado que no existe un efecto del cobicistat sobre la filtración glomerular (medido mediante marcadores exógenos). Algunos autores argumentan que el cobicistat podria inhibir la secreción tubular de creatinina ( al igual que lo hace la cimetidina) y esto podría ser la causa de los peores resultados encontrados en el brazo del cobicistat.Se sabe que la creatitina se excreta por el filtrado glomerular, pero entre el 10-15% de la creatitina se segrega de forma activa por los tubulos renales.
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